半胱氨酸组织蛋白酶诱导纤维帽分解，导致动脉粥样硬化斑块破裂，是心脏病发作、中风等急性心血管事件的重要诱因。然而，由于现有的动脉粥样硬化相关组织蛋白酶荧光探针特异性低且穿透深度不足，因此准确测量斑块中组织蛋白酶B (CTB)活性具有挑战性，阻碍了对斑块易损性的可靠评估。为了解决这些限制，作者将亲脂烷基链和亲水CTB底物添加到半花青碱支架中，开发出一种脂解锁CTB响应探针(L-CRP)，该探针使用脂质和CTB作为解锁光声(PA)信号的两个关键，用于测量亲脂环境中CTB活性。这些特性使L-CRP能够可靠地成像泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块中特定的CTB活性，同时对脂质缺乏环境(如m1型巨噬细胞和LPS诱导的炎症病变)中的CTB保持沉默。此外，与目前基于近红外荧光成像的CTB探针(~ 0.3 cm)相比，L-CRP可激活的PA信号具有更深的组织穿透能力(>1.0 cm)，适用于活体小鼠动脉粥样硬化成像。在动脉粥样硬化小鼠中，L-CRP动态报告斑块内CTB水平，其与斑块易损特征(如纤维帽厚度、巨噬细胞募集、坏死核心大小)密切相关，从而实现动脉粥样硬化小鼠合并肺炎的风险分层。此外，L-CRP成功地识别了切除的人动脉组织中的动脉粥样硬化斑块，有望在临床应用中辅助诊断斑块易损。